Jumat, 24 September 2010

BAB I Hormon

Didalam tubuh terdapat 2 (dua) system yang sangat berpenaruh terhadap semua kelangsungan hidup manusia yaitu : Sistem saraf dan sistem endokrin (sistem hormon). Dua system tersebut yaitu, Sistem saraf dan sistem endokrin saling berkoordinasi dan berintegrasi dalam pengaturan semua fungsi – fungsi dalam tubuh, sehingga semua fungsi dalam tubuh berjalan dengan baik.
Sistem endokrin bekerja dengan cara mengirimkan sinyal pada jaringan targetnya dengan jalan memproduksi hormon yang kadarnya dapat bervariasi dalam darah. Hormone tersebut mempengaruhi semua organ targetnya secara spesifik.
Sementara Sistem saraf bekerja menghantarkan pesan oleh neurotransmitter melalui transmisi impuls listrik pada serabut serabut saraf berakhir pada sel efektor. (dibahas pada bab golongan obat yang mempengaruhi system saraf otonom)

Tempat pembentukan hormon
Yang termasuk organ pembentuk hormon yang sudah lama dikenal :
1. Kelenjar Hipotalamus
2. Kelenjar Hipofisis (pituitary)
3. Kelenjar tiroid
4. Kelenjar paratiroid
5. Pilau langerhans pancreas
6. Kelenjar anak ginjal
7. Kelenjar Testis
8. Kelenjar ovarium.

BAB I I
Hormon Hipotalamus dan Hormon Hipofisis

Kelenjar Hipotalamus
Hipotalamus adalah pemimpin umum sistem hormon, dikatakan pemimpin karena semua perintah dan kendali berawal dari kelenjar hipotalamus ini, kemudian perintah dan informasi akan disampaikan ke seluruh tubuh dengan bantuan kelenjar Hipofisis yang berfungsi sebagai pembantu hipotalamus.
Selain itu hipotalamus juga bertugas memastikan kemantapan dalam tubuh manusia. Dengan cara mengkaji semua pesan-pesan yang datang dari otak dan dari dalam tubuh.
Fungsi Hipotalamus :
1. menjaga kemantapan suhu tubuh,
2. mengendalikan tekanan darah,
3. memastikan keseimbangan cairan, dan
4. bahkan pola tidur yang tepat.
Letak Hipotalamus terletak langsung di bawah otak, Ukuran Hipotalamus sebesar biji kenari. Hipotalamus melepaskan empat hormon,dimana hormon pelepas tersebut setelah dihasilkan akan disimpan di hipofisis dan saat dibutuhkan akan disekresi oleh hipofisis, Adalah :
1. Hormon pelepas hormon pertumbuhan (GRH)
2. Hormon pelepas tirotropin (TRH)
3. Hormon pelepas kortikotropin (CRH)
4. Hormon pelepas gonadotropin (GnRH)
Selain itu Hipotalamus mensekresi dua hormon yang dihasilkannya sendiri tanpa disimpan di hipofisis, yaitu ADH (Vasopresin=hormon penahan air) dan Oksitosin. (lihat gambar 2.1)



Kelenjar Hipofisis
Pembantu Hipotalamus adalah hipofisis, hipofisis menyampaikan informasi tentang keadaan tubuh ke hipotalamus. Kemudian hipofisis juga menyampaikan keputusan yang telah diambil hipotalamus kepada seluruh tubuh.
Misalnya, ketika terjadi penurunan tiba-tiba tekanan darah, informasi dikirimkan, dan mengabari hipotalamus tentang perubahan tekanan ini, lalu hipotalamus memutuskan tindakan-tindakan yang harus dilakukan untuk menaikkannya dan menyampaikan keputusannya kepada pembantu-pembantunya.
Kelenjar Hipofisis merupakan sekerat daging kecil berwarna merah jambu, dengan ukuran sebesar buncis, berat setengah gram dan dihubungkan ke hipotalamus dalam otak oleh sebuah batang. Berkat hubungan inilah, hipofisis menerima perintah dari hipotalamus untuk menghasilkan hormon yang diperlukan.
Fungsi Hipofisis :
1. mempengaruhi sel-sel jaringan tertentu, tetapi juga
2. mengatur kerja kelenjar-kelenjar hormon lain yang jauh letaknya.
3. Kelenjar pituitari juga memberikan perintah pada kelenjar-kelenjar untuk meneruskan perintah itu ke sel-sel lain dalam tubuh.
Kelenjar Hipofisis dibagi menjadi 2 (dua) bagian yaitu : Hipofisis Anterior dan Hipofisis Posterior

Hipofisis Anterior
Kelenjar Hipofisis Anterior terbagi menjadi 2 (dua) yaitu hormon tropik dan hormon non tropik. Hormon tropik menghasilkan enam hormon yang merangsang kelenjar hormon (endokrin) lainnya, yaitu :
1. Hormon yg merangsang kel tiroid adalah TSH
2. Hormon yg merangsang kelenjar adrenal adalah ACTH atau kortikotropin
3. Hormon yg penghambat hormon pertumbuhan (somatostatin)
4. Hormon yg merangsang folikel adalah FSH
5. Hormon yg merangsang tertis dan ovari adalah Luteneizing (LHRH)
Dan hormone nontropik adalah Hormon hipofisis yang langsung bekerja pada jaringan tubuh.
1. Hormon pertumbuhan (GH) atau somatotropin
2. Hormon prolaktin (PRL).

Hipofisis Posterior
Adalah Bagian belakang kelenjar Hipofisis, hanya tempat menyimpan hormon yang dihasilkan oleh hipotalamus. Pada keadaan yang dibutuhkan, hormon-hormon ini dilepaskan dengan perintah dari hipotalamus. Hormon-hormon itu adalah:
1. Vasopresin (hormon antidiuretik)
2. Oksitosin
Jadi, vasopresin dan oksitosin dihasilkan oleh Hipotalamus, hanya disimpan di Hipofisis.

Mekanisme Kerja ACTH (kortikotropin)
Tahapan dari mekanisme kerja ACTH (kortikotropin) adalah :
1. ACTH adalah produk dari proses pasca translasi prekursor polipeptida Pro-Opiomelanokortin, Organ target ACTH adalah korteks adrenal tempat kortikotropin terikat.
2. Setelah di korteks adrenal, ACTH akan memacu perubahan Kolesterol menjadi pregnolon.
3. Kemudian dari pregnolon dihasilkanlah adrenokortikosteroid dan androgen adrenal.
4. Dimana fungsi kortisol adalah kerja antiinflamasi, meningkatkan glukoneogenesis, meningkatkan penghancuran protein, Mobilitas lemak, Mobilitas protein, Stabilisasi lisosom

Komunikasi hipotalamus dan Hipofisis
Kedua potong daging ini dapat berkomunikasi satu sama lain. Keduanya bukan manusia sadar yang dapat bercakap-cakap satu sama lain, melainkan dua kelompok sel, sistem komunikasi ini, adalah hasil teknologi maju yang bahkan tak dimiliki manusia, merupakan keajaiban yang patut direnungkan.

Mekanisme kerja hormon hipotalamus dan hormon hipofisis anterior
Hormon – hormon yang dikeluarkan hipotalamus dan hipofisis adalah golongan peptida atau protein dengan berat molekul rendah yang bekerja setelah terikat dengan reseptor di jaringan target.
Hormon hipofisis anterior pengeluarannya diatur oleh neuropeptida (hormon pelepas atau penghambat) yang dihasilkan dari kelenjar hipotalamus.
Interaksi hormon pelepas (hormon releasing) dengan reseptornya menyebabkan terjadinya sintesis dan pelepasan hormon hipofisis (hormon stimulating) masuk ke sirkulasi.
Setiap hormon pengatur hipotalamus mengatur pelepasan hormon spesifik dari hipofisis anterior. Hormon pelepas hipotalamus terutama digunakan untuk maksud – maksud diagnosa (yaitu menentukan insufisiensi hipofisis).

Mekanisme kerja hormon diatas disebut mekanisme umpan balik, dimana :
1. Sintesa dan sekresi hormon hipofisis dikontrol oleh hipotalamus, kemudian hormon hipofisis mengatur sintesa dan sekresi hormon pada organ target, sebaliknya hormon yang disekresi organ target mengatur juga sekresi hipotalamus dan/atau hipofisis.
2. Hubungan antara hipofisis dengan jaringan perifer (organ target) adalah feed back mechanisme atau mekanisme umpan balik. juga antara hipofisis dengan hipotalamus. (lihat gambar 2.2)
Gambar 2.2


Analog Hormon adalah zat sintetis yang berikatan dengan reseptor hormon tertentu, sangat mirip dengan hormon alam, arti klinisnya lebih penting dari hormon alam.
Hormon sintetik atau semisintetik bersifat tahan thd enzim pencernaan, Masa kerja lbh panjang, ES ringan, Karena rumus kimia hormon sintetik dan semisintetik tidak dikenali enzim pemecah, tapi masih bisa berikatan dengan reseptor spesifik hormon alami.
contoh : estradiol alam (durasi kerja pendek) dibandingkan etinilestradiol analog (durasi kerja panjang)

Antagonis Hormon adalah obat atau zat kimia yang menghambat sintesis, sekresi maupun kerja hormon pada reseptornya, sehingga terjadi penurunan atau peningkatan aktivitas hormon bersangkutan
Contoh nya Antitiroid menghambat sintesa hormon tiroid dan Klomifen yang meniadakan umpan balik estrogen sehingga sekresi gonadotropin dari hipofisis tetap tinggi.

BAB III
Hormon Tiroid dan Hormon Paratiroid

Penyakit Tiroid merupakan abnormalitas endokrin yang paling sering ditemukan pada ibu hamil dan penderita Diabetes melitus. Gangguan keseimbangan tiroid dapat menyebabkan kemandulan atau infertilitas.
Fungsi utama kelenjar tiroid adalah memproduksi hormon T4 (Tiroksin) dan T3 (Triiodotironin), dalam tubuh T4 akan dikonversi menjadi T3.
Pada penyakit tiroid akan mengganggu sekresi hormon tiroid dan akan mempengaruhi pengaturan :
1. Kecepatan metabolisme dan produksi panas
2. Sistem saraf pusat dan perifer
3. Sistem saraf simpatis.
4. Frekuensi dan kemampuan kontraksi jantung.
5. Penyerapan gula dalam GIT
6. Reproduksi dan fertilisasi
7. Pertumbuhan badan.
Sebenarnya Fungsi tiroid janin pada ibu hamil tidak tergantung pada ibunya, tapi yodium dan obat – obat anti tiroid yang diminum oleh ibu hamil akan melintas ke dalam plasenta, sehingga pengobatan hipotiroidisme (defisiensi iodium) pada ibu sebaliknya akan menyebabkan hipertiroidisme (kreatinisme neonatal) pada janinnya. Dan yodium radioaktif akan menghancurkan kelenjar tiroid janin. Pemberian yodium dosis tinggi akan menyebabkan gondok pada janin.

Sekresi dan sintesis hormon tiroid
Kelenjar tiroid terdiri atas beberapa folikel denganlapisan tunggal selepitel disekitar lumen yang berisi koloid (tiroglobulin), bentuk simpanan dari hormon tiroid. Tahapan sintesis dan sekresi hormon tiroid yaitu :

Pengaturan sintesa
a. Fungsi tiroid diatur oleh hormon tropik, hormon yang merangsang tirotropin (TSH). Pembentukan TSH diatur oleh hormon pelepas tirotropin dari hipotalamus (TRH).
b. Pengaruh TSH dapat menstimulasi pengambilan yodium.
c. Terjadi oksidasi Yodium (I2) oleh peroksidase diikuti oleh iodinasi tirosin pada tiroglobulin.
d. Kondensasi dua diiodotirosin memberikan peningkatan T4 atau T3 yang masih terikat pada protein
e. Kemudian terjadi Sekresi T3 dan T4 setalah pencairan proteolitik oleh tiroglobulin. (lihat gambar 3.1)
Gambar 3.1


Pengaturan Sekresi Hormon Tiroid
Sekresi Tiroid Stimulating Hormon (TSH) oleh Hipofisis anterior dipacu oleh Tiroid Releasing Hormon (TRH) yang disekresi oleh Hipotalamus.
Inhibisi balik atau penghentian sekresi TRH dan TSH terjadi secara otomatis bila kadar hormon tiroid tinggi atau yodium yang beredar dalam plasma sudah mencukupi kebutuhan tubuh.

Farmakokinetik hormone tiroid
T3, T4 diabsrbsi stlh peroral. Dan kemudian T4 diubah menjadi T3 lalu T3 bergabung dengan reseptor untuk memacu sintesa protein lanjutan untuk proses metabolisme normal. Dimetabolisme melalui sistem P450
Obat – obatan yang dapat mempercepat metabolisme hormon tiroid :
Fenitoin, rifampin, fenobarbital, dapat memacu enzim P450 shg mempercepat metabolisme hormon tiroid.

Gangguan fungsi tiroid
Gangguan fungsi tiroid dapat terjadi bila kadar tiroid dalam tubuh mengalami gangguan, bisa terjadi karena penurunan hormon tiroid dan disebut gangguan Hipofungsi Tiroid sebaliknya bila terjadi peningkatan hormon tiroid dalam tubuh disebut Hiperfungsi Tiroid.

Hipofungsi Tiroid
Adalah Gejala kekurangan Hormon Tiroid (Hipotiroidisme), bila hebat disebut miksedema.
Gejala hipotiroidisme yaitu bradikardia, cepat flu, lambat perkembangan mental dan fisik (pada anak2 menyebabkan dwarfisme dan keterbelakangan mental).

Hiperfungsi Tiroid
Adalah Gejala kelebihan Hormon Tiroid (Hipertiroidisme), bila terjadi meningkatnya tiroid bebas dalam darah disebut Tirotoksikosis atau penyakit Graves
Gejala hiperfungsi tiroid yaitu Takikardia, aritmia jantung, kurus, gelisah, tremor, produksi panas berlebihan, emsosional.gejala jarang mengedip akan memberikan penampakan melotot
Ibu hamil yang menderita penyakit graves akan mengalami pembesaran pada kel tiroid atau gondok sehingga akan menyebabkan gondok pada janin.

Pengobatan Hipotiroidisme
Pengobatan hipotiroidisme dengan Levotiroksin dan Garam Tiroksin.
Levotiroksin, Dosis : 1x1, Waktu paruh panjang, Steady state setelah 6 – 8 minggu
Toksisitas berbanding dengan dosis : gelisah, palpitasi jantung, takikardi, berat badan menurun tanpa sebab.
Dosis berlebihan akan meningkatkan yodium dalam tubuh shg menimbulkan supresi TSH sampai subnormal, berefek pada osteoporosis dan disfungsi jantung.
Pengobatan pada Hipotiroidisme bila tidak tepat dapat menyebabkan Hipertiroidisme, begitu pula sebaliknya.
Pemberian ASI oleh ibu yang mengkonsumsi obat gol hipotiroidisme masih diperbolehkan.

Pengobatan Hipertiroidisme
Tujuan terapi pada hipertiroidisme adalah menurunkan sintesis dan atau pengeluaran hormon yang ada. Dapat dilakukan dengan terapi non farmakologis dan terapi farmakologis.
Terapi non farmakologis : dengan cara pengambilan sebagian atau seluruhnya tiroid yaitu dapat dilakukan secara bedah atau perusakan kelenjar dengan fartikel beta yang dikeluarkan oleh yodium (131 I) radioktif, yang secara selektif diambil oleh sel2 folikel tiroid.
Terapi farmakologis :
Penghambatan pelepasan hormon contoh obatnya Yodium. Mekanisme kerja Yodium adalah pertama menghambat iodinasi Tirosin, sehingga mengurangi jumlah tiroglobulin simpanan. Dan kedua, mengambat pelepasan hormo tiroid.
Penghambatan sintesa hormon tiroid. Contoh obatnya Tioamid, Propiltiourasil, Metimazol. Mekanisme kerja obat tersebut :
1. Menghambat proses oksidatif pada proses iodinasi.
2. Menghambat proses oksidatif pada kondensasi pasangan iodotirosin untik membentuk T3 dan T4.
3. Menghambat konversi T4 menjadi T3.
4. Tidak mempengaruhi tiroglobulin simpanan.
Propranolol : penyekat β efektif untuk menghambat perluasan stimulasi simpatis yang terjadi pada hipertiroidisme

Catatan : Penggunaan PTU untuk hipertiroidisme pada ibu hamil lebih baik dibanding karbimazol dan Metimazol, karena pelintasan plasenta oleh PTU lebih sedikit.
PTU dan Karbimazol akan masuk melalui ASI shg dapat menyebabkan pembesaran tiroid bayi serta hipotiroidisme, pemberian obat harus dosis rendah, pemberian ASI sebelum ibu minum obat.

Hormon Paratiroid (HPT)
Fungsi Hormon Paratiroid yaitu, mempertahankan fungsi kalsium pada cairan ekstrasel, melalui pengaturan absorbsi kalsium di ginjal dan mobilisasi kalsium di tulang.
Sekresi HPT dipengaruhi kadar kalsium plasma. Bila kadar kalsium rendah (Hipokalsemia) maka sekresi HPT meningkat, begitu sebaliknya. Dimana fungsi kalsium untuk, proses pembekuan darah, kontraksi otot rangsa dan berperan dalam fungsi saraf.
Selain itu keseimbangan kalsium, dipengaruhi faktor Vitamin D, HPT, Kalsitonin, Hormon Pertumbuhan, Hormon Kelamin, Tiroksin, Glukokortikoid, Hormon Pankreas, diet.

BAB IV
Hormon Adrenal (Kelenjar Anak Ginjal)

Korteks adrenal dibagi dalam tiga zona yang mensintesis berbagai steroid dari kolesterol dan mensekresinya.
Bagian paling luar disebut Zona glomerulosa dan bagian ini mensintesa hormone jenis mineralokortikoid (misalnya hormon aldosteron) yang Berperan dalam keseimbangan air dan elektrolit, produksi aldosteron dipengaruhi oleh sistem Renin-Angiotensin.
Zona ini tidak begitu dipengaruhi oleh ACTH (kortikotropin) dari kelenjar hipofisis , peningkatan kadar aldosteron tidak menyebabkan penghambatan ACTH (kebalikan dari hormon kortisol)
Bagian tengah disebut Zona fasciculate, mensintesa Glukokortikoid (misalnya hormon kortikol atau hidrokortison), Berperan terutama dalam metabolisme normal dan resistensi terhadap stres. Hormon glukokortikoid ini bertindak sebagai penghambat umpan balik sekresi ACTH (kortikotropin) dan CRH. Sehingga sekresinya sangat dipengaruhi oleh ACTH, peningkatan kortisol menyebabkan penghambatan ACTH.
Bagian dalam adalah Zona retikularis, zona ini mengeluarkan androgen adrenal. Androgen (termasuk hormon steroid) dalam jumlah sedikit disintesa di zona faciculata anak ginjal (dan paling banyak disintesa di sel leydig testis)
Selain korteks terdapat juga bagian medula adrenal yang mensintesa neurotansmiter adrenalin.

Sintesa dan sekresi hormon kortikosteroid
1. Sintesa dimulai dari hipotalamus yang melepaskan CRH (hormon pelepas kortikotropin).
2. Kemudian hipofisis akan mensekresi ACTH (kortikotropin) sebagai respon terhadap hormon kortikotropin hipotalamus (CRH).
3. ACTH mempengaruhi pembentukan hormon kelenjar adrenal yang berbeda pada setiap zona di adrenal (Mineralokortikoid=aldosteron, Fasciculata=kortikosteroid, hormon androgen).
4. Glukokortikoid bertindak sebagai penghambat umpan balik sekresi ACTH (kortikotropin) dan CRH.
5. Keadaan Stress akan meningkatkan sekresi CRH di hipotalamus. (lihat gambar 4.1)
Hipotalamus
Hipofisis
CRH

ACTH
Zona Glomerulosa
Zona Fasikulata
Zona Retikularis
aldosteron
kortisol
androgen
stress
+Gambar 4.1

Efek hormon korteks adrenal
Glukokortikoid
Salah satu hormon jenis glukokortikoid adalah hormon kortisol. Efek dari hormon glukokortikoid adalah :
a. Menimbulkan metabolisme perantara normal, Glukokortikoid membantu glukoneogenesis (pembentukan energi dari non gula).
b. Meningkatkan resistensi terhadap stres, glukokortikoid memberikan energi untuk melawan stres (infeksi, trauma, ketakutan)
c. Merubah kadar sel darah dalam plasma, mendistibusikan eosinofil,basofil,monosit,limfosit ke jaringan limfoid shg menurun di plasma (kemampuan melawan infeksi) dan meningkatkan kadar Hb,eritrosit,trombosit dan leukosit.
d. Efek antiinflamasi
e. Mempengaruhi system mekanisme umpan balik.

mineralokortikoid
salah satu hormone mineralokortikoid adalahHormon Aldosteron, yang berperan membantu kontrol volume cairan tubuh dan konsentasi elektrolit, terutama Natrium dan Kalium.

Penggunaan terapi glukokortikoid
a. Terapi substitusi Pada insufiensi adrenokortikoid Primer (penyakit addison)
Penyakit addison terjadi karena kekurangan kortisol, dengan gejala rasa letih, kurang tenaga, otot lemah.
Dosis terapi yang digunakan 2/3 pagi dan 1/3 sore (sesuai kadar normal). Sekresi Kortisol dalam tubuh meningkat pada jam 8 pagi dan menurun sepanjang hari, kemudian terendah pada jam 1 malam.
b. Menghilangkan gejala peradangan (kalor,rubor,dolor) dengan cara meningkatkan konsentrasi leukosit, menurunkan konsentrasi limfosit,basofil,eusinofil,monosit. Menghambat kemanpuan leukosit dan makropagh terhadapantigen.
c. Pengobatan alergi

Golongan glukokortikoid sering digunakan untuk diagnosa hipersekresi glukokortikoid (Sindrom Cushing), dengan efek sense of well being memberikan rasa nyaman dan segar.

Indikasi kortikosteroid
1 Untuk Asma hebat
2 Untuk Radang usus akut (colitis ulcerosa, peny crohn)
3 Dapat digunakan sesudah transplatasi jaringan
4 Pada penyakit Kanker, setelah radiasi X ray,antiemetikum

Interaksi kortikosteroid
Interaksi Kortikosteroid VS antasida, antikoagulan, aspirin,barbiturat.

Efek samping
Efek samping kortisol nampak pada penggunaan lama serta dosis tinggi (> 50 mg/hari), efek yang terjadi antaralain :
1 Terjadi gangguan penyembuhan luka, sehingga menyebabkan peningkatan resiko infeksi.
2 Euporia atau kegembiraan yang berlebihan.
3 Hipertensi dan udema
4 Terjadi keseimbangan kalsium negatif sehingga dapat memicu osteoporosis.
5 Efek samping Ulkus peptikum dikarenakan adanya luka yang tertunda karena penggunaan golongan kortikosteroid.
6 Retensi cairan di jaringan, sehingga menimbulkan naiknya BB dengan cepat dan pada wajah spesifik terlihat moon face.
7 Pada kaki dan tangan bagian atas menjadi gemuk karena penumpukan lemak di bahu dan tengkuk.Efek kulit, menjadi tipis sehingga mudah luka.

BAB V Hormon Pankreas

Pankreas adalah suatu kelenjar endokrin yang menghasilkan hormon peptida insulin, glukagon, somatostatin, dan suatu kelenjar eksokrin yang menghasilkan enzim pencernaan. Hormon peptida disekresikan dari sel – sel yang berlokasi dalam pulau – pulau langerhans (β atau sel-B yang menghasilkan insulin, α2 atau sel-A yang menghasilkan glukagon, dan α1 atau sel-D yang menghasilkan somatostatin).
Hormon – hormon ini memegang peranan penting dalam pengaturan aktivitas metabolik tubuh, dengan demikian membantu memelihara homeostasis glukosa darah.
Hiperinsulinemia dapat menyebabkan hipoglikemia berat. Sebaliknya kekurangan insulin relatif ataupun absolut (seperti pada diabetes melitus) dapat menyebabkan hiperglikemia berat.

1. Kimia insulin
Secara kimia insulin adalah polipeptida dengan BM 6000. Terdiri dari 51 asam amino, tersusun dua rantai : rantai A 21 asam amino, rantai B 30 asam amino. Antara rantai A dan B terdapa 2 jempatan disulfida, A7 dengan B7, dan A20 dengan B19, rantai disulfida pada A6 dan A11. (lihat gambar 5.1)

Gambar 5.1

2. Sintesa, Sekresi, Distribusi dan Metabolisme Insulin
Sintesa Insulin
Proinsulin disintesa dalam elemen poliribosom endoplasmik sel β langerhans. Prohormon tersebut ditransfer ke komplek golgi dan terjadilah perubahan proinsulin menjadi insulin dan ke granul. Bila sel β terangsang dari granul ini akan keluar sejumlah ekuimolar insulin dan peptida C ke sirkulasi. Peptida C tidak mempunyai efek biologis tapi sebagai marker adanya sekresi insulin.
Insulin di sintesa di pankreas, dimana pankreas terdapat Sel2 pulau langerhans dipersarafi oleh saraf adrenergik dan kolinergik. Stimulasi reseptor α2 adrenergik akan menghambat sekresi insulin. Sebaliknya stimulasi reseptor β2 adrenergik agonis dan stimulasi saraf vagus akan merangsang sekresi insulin. Sehingga dikatakan, Sel β langerhans adalah penghasil hormon insulin dan sel α langerhans adalah penghasil hormon glukagon.

Pengaturan sekresi insulin
Pemicu Sekresi insulin disebabkan karena kebutuhan glukosa (karena insulin adalah kunci masuknya glukosa kedalam sel) dari beberapa zat atau organ dalam tubuh (diantaranya, hormon sal cerna, hormon pankreas, neurotransmiter otonom, glukosa, asam amino, asam lemak, benda keton)
Secara umum hal yg mengaktivasi saraf adrenergik (luka bakar, hipoksia, hipotermi, dll) dapat menekan sekresi insulin. Glukosa oral merupakan stimulan yang paling kuat untuk sekresi insulin karena juga menyebabkan sekresi hormon sal cerna dan stimulsi aktivitas vagal. Hormon sal cerna yg paling kuat : gastrointestinal inhibitory peptida, glukagon like peptida -1, enteroglukagon, sekretin, gastrin, dll.

Distribusi dan Metabolisme insulin
Insulin dalam darah beredar sebagai monomer dan insulin didistribusikan ke dalam peredaran darah melalui cairan ekstrasel. Volume distribusinya hampir sama dengan volume cairan ekstrasel.
Metabolisme insulin terjadi di hepar, ginjal dan otak. Dan sekitar 50% insulin di hepar akan dirusak dan tidak akan mencapai sirkulasi darah. Insulin direabsornsi dan difiltrasi di glomeruli di ginjal, shg gangguan fungsi ginjal yang berat akan mempengaruhi kecepatan eliminasi insulin. Dua enzim untuk degradasi insulin yaitu enzim glutation insulin transhidrogenasi memecah jembatan disulfida dan enzim proteolitik memecah rantai asam amino.

Mekanisme Kerja Insulin
Target utama insulin dalam mengatur kadar glukosa darah adalah di hepar, otot dan adiposa. Peran utama insulin dalam sel adalah peran efek anabolik (uptake, utilisasi dan penyimpanan nutrien di sel) sedangkan proses katabolisme (pemecahan glikogen, lemak, dan protein) dihambat.
Terdapat 2 (dua) kerja insulin yang utama, pertama adalah pengaturan transpor glukosa yang masuk ke dalam sel dan kedua, mengatur metabolisme glukosa dalam sel
a). Pengaturan transport glukosa
Insulin memperantarai masuknya glukosa ke sel, pertama insulin masuk ke sel dengan cara berikatan reseptor insulin (lihat gambar 5.2) yang ada di membran sel, kemudian Insulin akan merangsang atau mengaktifkan transporter glukosa (GLUT4) (lihat gambar 5.3) yang ada dalam sel, lalu transporter glukosa (GLUT) tersebutlah yang memperantarai masuknya glukosa ke dalam sel (lihat gambar 5.4). Jadi kerja insulin dalam membantu masuknya glukosa dalam sel dengan cara tidak langsung. GLUT yang telah mengangkut glukosa masuk kedalam sel akan kembali ke pool intrasel saat insulin tidak bekerja lagi. Gangguan proses regulasi ini dapat menjadi sebab DM tipe 2.
b). Pengaturan metabolisme glukosaSetelah ada di dalam sel maka dimulailah Konversi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat terjadi dengan bantuan enzim heksokinase (lihat gambar 5.5). Dan insulin yang mengaktifkan enzim heksokinase, sama spt GLUT jenisnya ada empat. Dimana heksokinase IV dan II diregulasi oleh insulin.
Diabetes Mellitus (DM)
suatu penyakit atau gangguan metabolisme kronis dengan multi etiologi yang ditandai dengan tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lipid dan protein sebagai akibat insufisiensi fungsi insulin. Insufisiensi fungsi insulin dapat disebabkan oleh gangguan atau defisiensi produksi insulin oleh sel-sel beta Langerhans kelenjar pankreas, atau disebabkan oleh kurang responsifnya sel-sel tubuh terhadap insulin (WHO, 1999)
Gejala tidak khas :
1 Polidipsi (selalu haus)
2 Poliuria (sering kencing)
3 Poliphagi (Banyak makan)
4 Parestesia (Baal/kesemutan)
5 Pruritus (gatal)5p
6 Cepat lelah/lemas
7 Gangguan penglihatan
8 Berat badan turun
9 Impotensi


Gangguan
Menyebabkan
Dengan gejala
Metabolisme KH akibat kekurangan utilisasi glukosa, meningkatkan penggunaan glukosa baru dan meningkatnya penguraian glukosa.
Hiperglikemia
Glukosuria
Poliuri
Polidipsi
Pruritus Genitalis
Eksikosis
Metabolisme lemak akibat penghambatan sintesa lipid, lipolisis bertambah dan pembentukan badan keton meningkat.
Hiperlipidemia
Hiperketonemia
Ketonuria
ketoasidosis
Mual
Rangsang muntah
Bobot badan menurun
Bau aseton dari napas yang keluar
Metabolisme protein akibat meningkatnya penguraian protein, meningkatnya pembentukan glukosa baru, menurunnya pembentukan protein baru
Hiperglikemia
Glukosuria
Aminoasiduria
Kenaikan Nitrogen dalam darah
Tidak bertenaga, bobot badan menurun, atropi otot.

Akibat yang ditimbulkan karena DM
Kekurangan pemakaian glukosa dalam sel akibat berkurangnya respon membran terhadap glukosa akan menaikan glukoneogenesis dalam hati sehingga akan menyebabkan terjadinya hiperglikemia, Bila nilai ambang ginjal terlewati terjadi glukosuria.
Kenaikan penggunaan lemak oleh hati, jar otot, jar lemak atau lipolisis menyebabkan kenaikan asam lemak bebas dalam plasma, penguraian lemak bebas dalam kondisi parah akan menimbulkan adanya benda keton dalam darah atau hiperketonemia, Bila nilai ambang ginjal terlewati terjadi ketonuria.
Ketoasidosis terjadi karena penggunaan benda keton dalam jumlah besar.
Glukosuria, karena glukosa bersifat diuretik osmotik maka akan menyebabkan elektrolit hilang sehingga terjadi dehidrasi, sehingga tubuh akan mengimbanginya dengan banyak minum (polidipsi). Polifagi terjadi karena adanya perangsangan pusat nafsu makan di hipotalamus. Penurunan berat badan disebabkan karena defisiensi insulin sehingga menghambatan transport asam amino ke sel, akibatnya glukoneogenesis bertambah.
Selain itu pada pasien DM, Infeksi akan sukar sembuh karena terjadi hiperglikemia bila melebihi ambang batas ginjal akan menyebabkan glukosuria, bila urin dan darah terdapat banyak glukosa ini merupakan medium pertumbuhan kuman yang sangat poten.
DM juga menyebabkan Arteriosklerosis, terjadi karena degradasi kolesterol dalam hati berkurang sehinnga terjadi hiperkolesterolemia yang memicu arteriosklerosis

Diabetes Tipe I(Diabetes melitus tergantung insulin, IDDM)
IDDM umumnya menyerang anak – anak, tetapi dapat juga terjadi pada orang dewasa. Penyakit ini ditandai dengan defisiensi insulin absolut yang disebabkan oleh lesi atau nekrosis sel β berat. Akibat dari rusaknya sel β, pankreas sangat sedikit memproduksi dan mensekresi insulin, sehingga tidak bisa mengimbangi glukosa yang masuk, akhirnya banyak glukosa tidak dapat masuk kedalam sel, sehingga akan menumpuk di dalam darah dan ini membuat glukosa dalam darah akan meningkat (lihat gambar 5.6). DM tipe ini memerlukan insulin eksogen untuk menghindari hiperglikemia dan ketoasidosis.

Penyebab Diabetes Tipe I
Pankreas tidak dapat memproduksi insulin, sehingga tidak bisa merespon glukosa yang masuk ke sirkulasi darah.
Sel β langerhans tidak berfungsi.

Pengobatan Diabetes Tipe I
Pengobatan DM Tipe I ini adalah dengan suntik insulin, tujuannya untuk memelihara konsentrasi gula darah supaya mendekati normalsehingga dapat menghindari komplikasi jangka panjang.
Gambar 5.6

Diabetes Tipe II (Diabetes Melitus Tak Tergantung Insulin, NIDDM)
Sebagian besar DM termasuk dalam kategori ini. Pasien diabetes tipe ini biasanya gemuk

Penyebab Diabetes Tipe II
Pada NIDDM, pancreas masih mempunyai beberapa fungsi sel β, yang menyebabkan kadar insulin bervariasi tetapi tetap tidak mencukupi untuk memelihara homeostasis glukosa atau kadar insulin menurun atau rendah (lihat gambar 5.7) sehingga tidak dapat memelihara homeostasis glukosa. Selain itu juga sering dihubungkan dengan resistensi organ target yang membatasi respons insulin.

Pengobatan Diabetes Tipe II
Menurunkan berat badan
Memelihara kadar glukosa darah
Terapi OHO (Obat Hipoglikemik Oral)
Gambar 5.7

Klasifikasi DM
1. Insulin Dependent Diabetes Mellitus" (IDDM) Diabetes Melitus Tipe 1
2. "Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus" (NIDDM) Diabetes Melitus Tipe 2
3. Pra-diabetes : Impaired Fasting Glucose (IFG), Impaired Glucose Tolerance (IGT)
4. Diabetes Melitus Gestasional atau Gestational Diabetes Melitus (GDM)
5. Diabetes Melitus terkait Malnutrisi atau Malnutrition-related Diabetes Mellitus (MRDM)

Golongan obat untuk Diabetes Melitus
Untuk DM tipe I menggunakan preparat insulin sementara untuk DM tipe II menggunakan golongan obat hipoglikemik oral (OHO)

Preparat Insulin
Insulin diisolasi dari pancreas sapi dan babi. Insulin manusia diproduksi oleh strain khusus E.coli yang telah diubah secara genetic yang mengandung gen untuk insulin manusia. Insulin babi yang paling mendekati struktur insulin manusia.
Jenis insulin berdasarkan lama kerjanya adalah, (lihat gambar 5.8)
1. Preparat insulin kerja cepat
2. Preparat insulin kerja sedang
3. Preparat insulin kerja lama
Pemberian insulin, secara subkutan, karena insulin adalah protein apabila per oral akan di degradasi dalam saluran cerna.
Gambar 5.8


Obat Hipoglikemik oral (OHO)
Obat golongan OHO berguna bagi pasien DM yang tidak tergantung insulin yang tidak dapat diperbaiki hanya dengan diet. Pasien yang merespon OHO adalah pasien yang DM nya berkembang setelah usia 40 tahun dan menderita DM kurang dari 5 tahun. Pasien yang sudah lama menderita DM memerlukan suatu kombinasi obat OHO dan insulin untuk mengatur hiperglikemianya. Obat OHO sebeharusnya tidak diberikan kepada penderita DM tipe I.
Dibawah ini adalah golongan obat OHO dan cara kerjanya : (lihat gambar 5.9)
1. Obat yang bekerja di kelenjar pankreas, dengan cara mempengaruhi sintesa dan sekresi insulin. Terdapat 2 (dua) golongan obat yaitu, pertama golongan sulfonilurea contoh obatnya Gliburida/Glibenklamida, Glipizida, Glikazida, Glimepirida, Glikuidon. Dan kedua, golongan meglitinid contoh obatnya nateglinid.
2. Obat yang bekerja langsung dihati, dengan cara menurunkan glukosa hati. Golongan Biguanid contoh obatnya metformin.
3. Obat yang bekerja di otot, jaringan lemak dan hati, dengan cara meningkatkan kepekaan organ tersebut terhadap insulin, golongan obat tiazolidindion contoh : Rosiglitazone, Troglitazone, Pioglitazone
4. Obat yang bekerja di dalam sistem pencernaan dengan cara menghambat kerja enzim pencernaan, yaitu golongan inhibitor α glukosidase contoh : Acarbose, Miglitol


BAB VI Hormon Gonad (Hormon kelamin)

Hormon kelamin meliputi androgen, progestin dan estrogen. Hormon kelamin dihasilkan oleh gonad dan adrenal yang diperlukan untuk konsepsi, maturasi embrionik, dan perkembangan ciri – ciri khas seks primer dan sekunder pada pubertas. Hormon gonad digunakan dalam terapi pengganti, dan pada kasus estrogen, untuk kontrasepsi dan osteoporosis.

Siklus menstruasi
Folikel mengalami proses pematangan yang dibantu oleh LH dan FSH dari hipofisis.
Hari ke 13 – 16 folikel yang matang berjalan menuju uterus.
FSH merangsang pertumbuhan dan pematangan filokel dalam uterus dan merangsang pembentukan estrogen.
LH menunjang pematangan sel telur, menginduksi pelepasan folikel, pembentukan badan kuning (korpus luteum = pembentukan progestin).
Selama pematangan sel telur, endometrium berubah karakteristik (pembentukan epitel endometrium=fase proliferasi), Hormon progestin mempersiapkan mukosa uterus untuk penanaman telur.
bila telur tidak dibuahi maka akan mati dengan cepat.
Pada akhir siklus sekitar hari ke 28 korpus luteum mengakhiri aktivitasnya dan kadar progestin menurun dengan tajam akibatnya pengeluaran mukosa uterus (menstruasi) (lihat gambar 6.1)


Gambar 6.1

Hormon Kelamin yang dihasilkan oleh tubuh (alami) terdapat 3 (jenis) yaitu pertama jenis estrogen yang beredar dalam tubuh adalah estradiol, estron dan estriol, jenis kedua progestin yaitu progesteron dan jenis ketiga yaitu androgen diwakili oleh testosteron.

Hormon Estrogen
Mekanisme kerja Estrogen
Hormon steroid berdifusi melalui membran sel dan terikat dengan afinitas tinggi pada reseptor protein sitoplasmik spesifik. Afinitas terhadap reseptor bervariasi dengan estrogen spesifik aktivasi kompleks steroid-reseptor memasuki nukleus dan berinteraksi dengan kromatin inti untuk memulai sintesa RNA hormon spesifik yang memerantarai sejumlah fungsi fisiologis.

Penggunaan Terapi Estrogen
- Untuk kontrasepsi
- Terapi hormon pasca menopouse.
- Osteoporosis

Hubungan estrogen dan menopouse
Pada wanita menopause terjadi penurunan sekresi hormon estrogen dan progestin (terutama estrogen) sehingga mempengaruhi keadaan dari tubuh, karena estrogen juga berperan dalam banyak hal seperti pada organ kardiovaskular, traktur urogenitalis, tulang dan vasomotor. Sehingga menoupase akan berdampak pada organ tersebut sehingga diperlukan juga “terapi penggati estrogen” pada wanita menopause.
Manfaat penggantian estrogen pasca menopouse
Tidur : Estrogen mengurangi gangguan pasca menopause dalam hal tidur.
Kardiovaskular : estrogen memberikan efek protektif terhadap penyakit kardiovaskular, yang menyebabkan penurunan LDL dan peningkatan kadar HDL dalam plasma.
Traktus urogenital : pengobatan estrogen membalikan atropi pasca menopause pada vulva, vagina, uretra, dan trigonum kandung kemih.
Osteoporosis : estrogen menurunkan resorpsi tulang tetapi tidak mempunyai efek pada pembentukan tulang.
Vasomotor : pengobatan estrogen menegakkan kembali feed back pada kontrol hipotalamus sekresi norefineprin, yang menyebabkan berkurangnya ruam panas.
Farmakokinetik estrogen alamiah adalah mudah diabsorbsi melalui saluran pencernaan, kulit dan membran mukosa. cepat diabsorbsi juga bila intra muscular. Sebaliknya estrogen sintetik Misalnya etinil estradiol, mestranol mudah diabsorbsi stlh peroral, kulit, membran mukosa. Metabolisme lebih lambat dibanding estrogen alami. Disimpan dalam adiposa dan di lepaskan secara lambat. Efek lebih lama dan potensi lebih tinggi dibanding estrogen alami.

Kontrasepsi (KB) dengan hormon estrogen
Estrogen sintetik yang dibuat untuk obat kontrasepsi (KB) merupakan agonis estrogen alamiah, dengan mekanisme kerja meningkatkan umpan balik negatif pada hipofisis sehingga produksi LH/FSH berkurang. Menurunnya produksi LH/FSH akan menghambat (ovarium tidak dapat dibuahi).(lihat gambar 6.2)

Gambar 6.2
Hipotalamus
Hipofisis
ovarium
GnRH
+
LH & FSH
Progestin
Estrogen
kontrasepsi
Antiestrogen

Yang memodifikasi atau mengantagonis kerja estrogen, termasuk senyawa antiestrogen nonsteroid klomifen dan struktur analognya berkaitan dengan tamoksifen. Keduanya menghambat kerja estrogen dengan cara mempengaruhi jalan masuknya menuju tempat reseptor sitoplasmik. Obat ini bekerja sebagai antagonis kompetitif atau dalam lingkungan rendah estrogen. Antiestrogen nonsteroid ini efektifnya bila diberikan peroral ataupun suntikan.
Salah satu obat antiestrogen adalah Klomifen dan tamoksifen
a). Klomifen
Antiestrogen adalah senyawa yang mampu meniadakan sebagian atau seluruh kerja dari estrogen.
Mekanisme kerja Klomifen yaitu menyebabkan bertambahnya pembebasan hormon GnRH dengan mempengaruhi umpan balik estrogen pada hipotalamus dan hipofisis akibat blokade reseptor sehingga LH/FSH yang dibutuhkan untuk menstimulasi pematangan ovarium tinggi terus. (lihat gambar 6.3)
Indikasi : stimulasi ovulasi (obat penyubur)
Efek samping : pembesaran ovarium, gejala vasomotor, gangguan penglihatan.
Nama dagang : profertil, provula,ofertil,dll

Hipotalamus
Hipofisis
ovarium
GnRH
+
LH & FSH

Estrogen
klomifenGambar 6.3

b). Tamoksifen
Pertumbuhan payudara normal dirangsang oleh estrogen,sehingga pada kanker payudara. Peningkatan/penurunan estrogen dapat memicu terjadinya kanker payudara.
Mekanisme kerja Tamoksifen (Obat Antiestrogen) adalah bersaing untuk mengikat reseptor estrogen (lihat gambar 6.2) dan digunakan untuk pengobatan kanker payudara yang telah lanjut pada wanita pasca menopause,
Indikasi : pengobatan kanker payudara.
Efek samping gejolak panas, mual muntah, haid tidak teratur dan perarahan vagina
Nama dagang : tamofen,taxen,nolvadex.

Hipotalamus
Hipofisis
ovarium
GnRH
+
LH & FSH
Estrogen
tamoksifenGambar 6.4
Hormon Progestin
Fungsi progestin adalah dalam perkembangan sekresi endometrium, sehingga dapat menampung implantasi embrio yang baru terbentuk. Dan fungsi untuk mengurangi kontraksi uterus.
Progesteron suatu progestin alami dihasilkan sebagai respon terhadap hormon luteinisasi (LH), pada perempuan disekresi oleh korpus luteum dan plasenta dan pada laki – laki disekresi oleh testis.
Jika terjadi konsepsi, progesteron terus disekresi, untuk memelihara endometrium bagi kelanjutan kehamilan dan mengurangi kontraksi uterus. Jika tidak terjadi konsepsi pelepasan progesteron dari korpus luteum berhenti mendadak, penurunan ini merangsang mulainya haid.
Penggunaan terapi progestin yaitu pada kontrasepsi, mengontrol perdarahan disfungsi uterus, pengobatan dismenorea, penekanan laktasi pasca persainan, pengobatan endometriasis, pengobatan karsinoma endometrium. Progestin alami cepat di metabolisme, dibanding progestin sintetik yang lebih lama dimetabolisme sehingga dosis yang digunakan lebih rendah. Contoh Progestin sintetik yaitu, medroksiprogesteron, hidroksiprogeteron, noretindron, norgestrel.

Antiprogestin
Miferiston
Miferiston adalah salah satu obat antiprogesti (antagonis progestin) dengan aktivitas agonis parsial. Kegunaan miferiston untuk kontrasepsi sebulan sekali selama fase pertengahan luteal siklus haid jika progesteron normal tinggi. Dan digunakan pada abortus tidak lengkap sehingga jika diberikan pada awal kehamilan menyebabkan abortus.
Selain itu efek samping miferiston adalah perdarahan uterus dan abortus tak lengkap sehingga diberikan misoprostol oral setelah pemberian dosis tunggal oral mifepriston, efektif mengakhiri kehamilan.
Mekanisme kerja Miferiston adalah memblokir reseptor progestin sehingga progestin tidak dapat melaksanakan fungsinya dalam perkembangan endometrium dan mengurangi kontraksi uterus.(lihat 6.5) Jadi Miferiston dapat menghambat perkambangan endometrium dan meningkatkan kontraksi uterus.
Indikasi : aborsi.


Hipotalamus
Hipofisis
ovarium
GnRH
+
LH & FSH
Progestin
MIFERISTONGambar 6.5

Hormon Androgen
Testosteron adalah androgen penting, Efeknya anabolik dan maskulinitas.
Disintesis oleh sel leydig testis dan sedikit di ovarium, juga pada kel adrenal.
Penggunaan terapi dari androgen bermacam – macam, diantaranya :
a). Efek androgenik digunakan untuk terapi pada pria yang mengalami defisiensi hormon androgen.
b). Efek anabolik dari hormon androgen dapat digunakan sebagai obat osteoporosis, luka berat, penyembuhan operasi.
c). Hormon androgen juga digunakan untuk pertumbuhan otot anak laki2 yang kerdil.
d). Terapi Endometriosis, obat Danazol, suatu androgen lemah digunakan pada pengobatan endometriasis (pertumbuhan ektopik endometrium)
Sementara itu penggunaan yang tidak disetujui bila penggunaan oleh para atlet untuk kekuatan otot dan keagresifan. Efek samping preparat hormone androgen adalah bila pada perempuan akan tampak sifat kelaki-lakian, dan efek pada laki – laki dapat menimbulkan impoten, penurunan spermatogenesis. Biasanya para atlet yang sering disalahgunakan adalah nandrolon, stanozolol, tetapi kerugiannya dapat menimbulkan kelainan hepar.


Antiandrogen
Antiandrogen menghambat kerja hormonal laki - dengan mempengaruhi sintesa androgen atau menghambat reseptornya.misalnya, pada dosis tinggi, antifungal, ketokonazol menghambat beberapa enzim sitokrom P-450 yang terlibat dalam sintesa steroid. Finasterid sepeti steroid yang baru2 ini disetujui untuk pengobatan hipertrofi prostat jinak (BPH) menghambat 5-α-reduktase mengakibatkan pegurangan ukuran prostat. Selain itu siproteron untuk pengobatan hirsutisme pada perempuan dan flutamid untuk karsinoma prostat pada pria.

Kontrasepsi (KB) oral dan implant
Mekanisme kontrasepsi adalah mencegah ovulasi, mengganggu gametogenesis (pematangan gamet). Selain itu juga estrogen memberikan umpan balik pada pelepasan LH dan FSH jadi menghambat ovulasi dan progestin merangsang perdarahan normal pada akhir siklus haid.

Golongan utama kontrasepsi (KB) oral
Pil Kombinasi :
Kombinasi estrogen (etinilestradiol dan mestranol) dan progestin. Dimana estrogen menekan ovulasi dan progestin menyebabkan mukus serviks tidak dapat dipenetrasi oleh sperma.
21 hari dosis rendah estrogen dan progestin dosis terus meningkat dan periode 7 hari periode putus obat untuk menginduksi haid.
Pil Progestin :
Noretindron dan norgestrel, melepaskan pil dosis rendah secara kontinyu, efek samping : haid ireguler dan kemungkinan hamil.
Implant Progestin :
Levonorgestrel kapsul subdermal sebesar korek api di subkutan lengan atas, lebih efektif efek samping : haid ireguler dan nyeri kepala.
Kontrasepsi Pasca Senggama :
Estrogen dosis tinggi (etinilestradiol dan dietilstilbestrol) diberikan dalam waktu 72 jam pasca senggama dan dilanjutkan 2x1 selama 5 har.
2 dosis etinil estradiol ditambah norgestrel diberikan dalam waktu 72 jam pasca senggama, lanjut 2 dosis lain 12 jam kemudian.
Dosis tunggal Mifepriston.

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar