BAB V Hormon Pankreas

Pankreas adalah suatu kelenjar endokrin yang menghasilkan hormon peptida insulin, glukagon, somatostatin, dan suatu kelenjar eksokrin yang menghasilkan enzim pencernaan. Hormon peptida disekresikan dari sel – sel yang berlokasi dalam pulau – pulau langerhans (β atau sel-B yang menghasilkan insulin, α2 atau sel-A yang menghasilkan glukagon, dan α1 atau sel-D yang menghasilkan somatostatin).
Hormon – hormon ini memegang peranan penting dalam pengaturan aktivitas metabolik tubuh, dengan demikian membantu memelihara homeostasis glukosa darah.
Hiperinsulinemia dapat menyebabkan hipoglikemia berat. Sebaliknya kekurangan insulin relatif ataupun absolut (seperti pada diabetes melitus) dapat menyebabkan hiperglikemia berat.

1. Kimia insulin
Secara kimia insulin adalah polipeptida dengan BM 6000. Terdiri dari 51 asam amino, tersusun dua rantai : rantai A 21 asam amino, rantai B 30 asam amino. Antara rantai A dan B terdapa 2 jempatan disulfida, A7 dengan B7, dan A20 dengan B19, rantai disulfida pada A6 dan A11. (lihat gambar 5.1)


Gambar 5.1

2. Sintesa, Sekresi, Distribusi dan Metabolisme Insulin
Sintesa Insulin
Proinsulin disintesa dalam elemen poliribosom endoplasmik sel β langerhans. Prohormon tersebut ditransfer ke komplek golgi dan terjadilah perubahan proinsulin menjadi insulin dan ke granul. Bila sel β terangsang dari granul ini akan keluar sejumlah ekuimolar insulin dan peptida C ke sirkulasi. Peptida C tidak mempunyai efek biologis tapi sebagai marker adanya sekresi insulin.
Insulin di sintesa di pankreas, dimana pankreas terdapat Sel2 pulau langerhans dipersarafi oleh saraf adrenergik dan kolinergik. Stimulasi reseptor α2 adrenergik akan menghambat sekresi insulin. Sebaliknya stimulasi reseptor β2 adrenergik agonis dan stimulasi saraf vagus akan merangsang sekresi insulin. Sehingga dikatakan, Sel β langerhans adalah penghasil hormon insulin dan sel α langerhans adalah penghasil hormon glukagon.

Pengaturan sekresi insulin
Pemicu Sekresi insulin disebabkan karena kebutuhan glukosa (karena insulin adalah kunci masuknya glukosa kedalam sel) dari beberapa zat atau organ dalam tubuh (diantaranya, hormon sal cerna, hormon pankreas, neurotransmiter otonom, glukosa, asam amino, asam lemak, benda keton)
Secara umum hal yg mengaktivasi saraf adrenergik (luka bakar, hipoksia, hipotermi, dll) dapat menekan sekresi insulin. Glukosa oral merupakan stimulan yang paling kuat untuk sekresi insulin karena juga menyebabkan sekresi hormon sal cerna dan stimulsi aktivitas vagal. Hormon sal cerna yg paling kuat : gastrointestinal inhibitory peptida, glukagon like peptida -1, enteroglukagon, sekretin, gastrin, dll.

Distribusi dan Metabolisme insulin
Insulin dalam darah beredar sebagai monomer dan insulin didistribusikan ke dalam peredaran darah melalui cairan ekstrasel. Volume distribusinya hampir sama dengan volume cairan ekstrasel.
Metabolisme insulin terjadi di hepar, ginjal dan otak. Dan sekitar 50% insulin di hepar akan dirusak dan tidak akan mencapai sirkulasi darah. Insulin direabsornsi dan difiltrasi di glomeruli di ginjal, shg gangguan fungsi ginjal yang berat akan mempengaruhi kecepatan eliminasi insulin. Dua enzim untuk degradasi insulin yaitu enzim glutation insulin transhidrogenasi memecah jembatan disulfida dan enzim proteolitik memecah rantai asam amino.

Mekanisme Kerja Insulin
Target utama insulin dalam mengatur kadar glukosa darah adalah di hepar, otot dan adiposa. Peran utama insulin dalam sel adalah peran efek anabolik (uptake, utilisasi dan penyimpanan nutrien di sel) sedangkan proses katabolisme (pemecahan glikogen, lemak, dan protein) dihambat.
Terdapat 2 (dua) kerja insulin yang utama, pertama adalah pengaturan transpor glukosa yang masuk ke dalam sel dan kedua, mengatur metabolisme glukosa dalam sel
a). Pengaturan transport glukosa
Insulin memperantarai masuknya glukosa ke sel, pertama insulin masuk ke sel dengan cara berikatan reseptor insulin (lihat gambar 5.2) yang ada di membran sel, kemudian Insulin akan merangsang atau mengaktifkan transporter glukosa (GLUT4) (lihat gambar 5.3) yang ada dalam sel, lalu transporter glukosa (GLUT) tersebutlah yang memperantarai masuknya glukosa ke dalam sel (lihat gambar 5.4). Jadi kerja insulin dalam membantu masuknya glukosa dalam sel dengan cara tidak langsung. GLUT yang telah mengangkut glukosa masuk kedalam sel akan kembali ke pool intrasel saat insulin tidak bekerja lagi. Gangguan proses regulasi ini dapat menjadi sebab DM tipe 2.
b). Pengaturan metabolisme glukosa
Setelah ada di dalam sel maka dimulailah Konversi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat terjadi dengan bantuan enzim heksokinase (lihat gambar 5.5). Dan insulin yang mengaktifkan enzim heksokinase, sama spt GLUT jenisnya ada empat. Dimana heksokinase IV dan II diregulasi oleh insulin.
Gambar 5.2



Gambar 5.3


Gambar 5.4


Gambar 5.5



Diabetes Mellitus (DM)
suatu penyakit atau gangguan metabolisme kronis dengan multi etiologi yang ditandai dengan tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lipid dan protein sebagai akibat insufisiensi fungsi insulin. Insufisiensi fungsi insulin dapat disebabkan oleh gangguan atau defisiensi produksi insulin oleh sel-sel beta Langerhans kelenjar pankreas, atau disebabkan oleh kurang responsifnya sel-sel tubuh terhadap insulin (WHO, 1999)
Gejala tidak khas :
1 Polidipsi (selalu haus)
2 Poliuria (sering kencing)
3 Poliphagi (Banyak makan)
4 Parestesia (Baal/kesemutan)
5 Pruritus (gatal)5p
6 Cepat lelah/lemas
7 Gangguan penglihatan
8 Berat badan turun
9 Impotensi


Gangguan
Menyebabkan
Dengan gejala
Metabolisme KH akibat kekurangan utilisasi glukosa, meningkatkan penggunaan glukosa baru dan meningkatnya penguraian glukosa.
Hiperglikemia
Glukosuria
Poliuri
Polidipsi
Pruritus Genitalis
Eksikosis
Metabolisme lemak akibat penghambatan sintesa lipid, lipolisis bertambah dan pembentukan badan keton meningkat.
Hiperlipidemia
Hiperketonemia
Ketonuria
ketoasidosis
Mual
Rangsang muntah
Bobot badan menurun
Bau aseton dari napas yang keluar
Metabolisme protein akibat meningkatnya penguraian protein, meningkatnya pembentukan glukosa baru, menurunnya pembentukan protein baru
Hiperglikemia
Glukosuria
Aminoasiduria
Kenaikan Nitrogen dalam darah
Tidak bertenaga, bobot badan menurun, atropi otot.

Akibat yang ditimbulkan karena DM
Kekurangan pemakaian glukosa dalam sel akibat berkurangnya respon membran terhadap glukosa akan menaikan glukoneogenesis dalam hati sehingga akan menyebabkan terjadinya hiperglikemia, Bila nilai ambang ginjal terlewati terjadi glukosuria.
Kenaikan penggunaan lemak oleh hati, jar otot, jar lemak atau lipolisis menyebabkan kenaikan asam lemak bebas dalam plasma, penguraian lemak bebas dalam kondisi parah akan menimbulkan adanya benda keton dalam darah atau hiperketonemia, Bila nilai ambang ginjal terlewati terjadi ketonuria.
Ketoasidosis terjadi karena penggunaan benda keton dalam jumlah besar.
Glukosuria, karena glukosa bersifat diuretik osmotik maka akan menyebabkan elektrolit hilang sehingga terjadi dehidrasi, sehingga tubuh akan mengimbanginya dengan banyak minum (polidipsi). Polifagi terjadi karena adanya perangsangan pusat nafsu makan di hipotalamus. Penurunan berat badan disebabkan karena defisiensi insulin sehingga menghambatan transport asam amino ke sel, akibatnya glukoneogenesis bertambah.
Selain itu pada pasien DM, Infeksi akan sukar sembuh karena terjadi hiperglikemia bila melebihi ambang batas ginjal akan menyebabkan glukosuria, bila urin dan darah terdapat banyak glukosa ini merupakan medium pertumbuhan kuman yang sangat poten.
DM juga menyebabkan Arteriosklerosis, terjadi karena degradasi kolesterol dalam hati berkurang sehinnga terjadi hiperkolesterolemia yang memicu arteriosklerosis

Diabetes Tipe I(Diabetes melitus tergantung insulin, IDDM)
IDDM umumnya menyerang anak – anak, tetapi dapat juga terjadi pada orang dewasa. Penyakit ini ditandai dengan defisiensi insulin absolut yang disebabkan oleh lesi atau nekrosis sel β berat. Akibat dari rusaknya sel β, pankreas sangat sedikit memproduksi dan mensekresi insulin, sehingga tidak bisa mengimbangi glukosa yang masuk, akhirnya banyak glukosa tidak dapat masuk kedalam sel, sehingga akan menumpuk di dalam darah dan ini membuat glukosa dalam darah akan meningkat (lihat gambar 5.6). DM tipe ini memerlukan insulin eksogen untuk menghindari hiperglikemia dan ketoasidosis.

Penyebab Diabetes Tipe I
Pankreas tidak dapat memproduksi insulin, sehingga tidak bisa merespon glukosa yang masuk ke sirkulasi darah.
Sel β langerhans tidak berfungsi.

Pengobatan Diabetes Tipe I
Pengobatan DM Tipe I ini adalah dengan suntik insulin, tujuannya untuk memelihara konsentrasi gula darah supaya mendekati normalsehingga dapat menghindari komplikasi jangka panjang.



Gambar 5.6


Diabetes Tipe II (Diabetes Melitus Tak Tergantung Insulin, NIDDM)
Sebagian besar DM termasuk dalam kategori ini. Pasien diabetes tipe ini biasanya gemuk

Penyebab Diabetes Tipe II
Pada NIDDM, pancreas masih mempunyai beberapa fungsi sel β, yang menyebabkan kadar insulin bervariasi tetapi tetap tidak mencukupi untuk memelihara homeostasis glukosa atau kadar insulin menurun atau rendah (lihat gambar 5.7) sehingga tidak dapat memelihara homeostasis glukosa. Selain itu juga sering dihubungkan dengan resistensi organ target yang membatasi respons insulin.

Pengobatan Diabetes Tipe II
Menurunkan berat badan
Memelihara kadar glukosa darah
Terapi OHO (Obat Hipoglikemik Oral)

Gambar 5.7

Klasifikasi DM
1. Insulin Dependent Diabetes Mellitus" (IDDM) Diabetes Melitus Tipe 1
2. "Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus" (NIDDM) Diabetes Melitus Tipe 2
3. Pra-diabetes : Impaired Fasting Glucose (IFG), Impaired Glucose Tolerance (IGT)
4. Diabetes Melitus Gestasional atau Gestational Diabetes Melitus (GDM)
5. Diabetes Melitus terkait Malnutrisi atau Malnutrition-related Diabetes Mellitus (MRDM)

Golongan obat untuk Diabetes Melitus
Untuk DM tipe I menggunakan preparat insulin sementara untuk DM tipe II menggunakan golongan obat hipoglikemik oral (OHO)

Preparat Insulin
Insulin diisolasi dari pancreas sapi dan babi. Insulin manusia diproduksi oleh strain khusus E.coli yang telah diubah secara genetic yang mengandung gen untuk insulin manusia. Insulin babi yang paling mendekati struktur insulin manusia.
Jenis insulin berdasarkan lama kerjanya adalah, (lihat gambar 5.8)
1. Preparat insulin kerja cepat
2. Preparat insulin kerja sedang
3. Preparat insulin kerja lama
Pemberian insulin, secara subkutan, karena insulin adalah protein apabila per oral akan di degradasi dalam saluran cerna.
Gambar 5.8


Obat Hipoglikemik oral (OHO)
Obat golongan OHO berguna bagi pasien DM yang tidak tergantung insulin yang tidak dapat diperbaiki hanya dengan diet. Pasien yang merespon OHO adalah pasien yang DM nya berkembang setelah usia 40 tahun dan menderita DM kurang dari 5 tahun. Pasien yang sudah lama menderita DM memerlukan suatu kombinasi obat OHO dan insulin untuk mengatur hiperglikemianya. Obat OHO sebeharusnya tidak diberikan kepada penderita DM tipe I.
Dibawah ini adalah golongan obat OHO dan cara kerjanya : (lihat gambar 5.9)
1. Obat yang bekerja di kelenjar pankreas, dengan cara mempengaruhi sintesa dan sekresi insulin. Terdapat 2 (dua) golongan obat yaitu, pertama golongan sulfonilurea contoh obatnya Gliburida/Glibenklamida, Glipizida, Glikazida, Glimepirida, Glikuidon. Dan kedua, golongan meglitinid contoh obatnya nateglinid.
2. Obat yang bekerja langsung dihati, dengan cara menurunkan glukosa hati. Golongan Biguanid contoh obatnya metformin.
3. Obat yang bekerja di otot, jaringan lemak dan hati, dengan cara meningkatkan kepekaan organ tersebut terhadap insulin, golongan obat tiazolidindion contoh : Rosiglitazone, Troglitazone, Pioglitazone
4. Obat yang bekerja di dalam sistem pencernaan dengan cara menghambat kerja enzim pencernaan, yaitu golongan inhibitor α glukosidase contoh : Acarbose, Miglitol

Gambar 5.9
pankreas

makanan
Hati
(glikogen)
usus
sel
insulin
glukosa
glukosa
glukosa
AKARBOSE
BIGUANID
TIAZOLIDINDION
SULFONILUREA
MEGLITINID
FENILALANINDosis penggunaan obat OHO

Nama generik
Dosis lazim (mg)
Dosis non lansia mg/hari
Dosis lansia mg/hari
klorpropamid
100/250
250
150-250
tolbutamid

1000-2000
500-1000
glipizid
5
5
2,5-5
glibenklamid
5
5
1,25-2,5
glimepirid
1/2/3/4
1-2
0,5-1
nateglinid

120 bersama makanan
120 bersama makanan
repaglinid
0,5/1/2
0,5-1 dengan makanan
0,5-1 dengan makanan
metformin
500/850
500-2xsehari
Tergantung fungsi ginjal
pioglitazon
15/30/45
15
15
rosiglitazon
2/4
2-4
2
akarbose
25/50/100
25 mg -1-3xsehari
25mg -1-3xsehari